一、索拉非尼的临床适应症

　　Onyx制药公司和拜耳公司合作研发的索拉非尼于2005-12-20美国上市,于2006-11-29日中国上市，已被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(最常见的肾癌类型)并且获得了治疗肝癌的潜在药物批准。

　　二、索拉非尼的临床抗肿瘤机理

　　它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。

　　三、索拉非尼用药的注意事项

　　1.建议在索拉非尼治疗头6周内每周检测一次血压。

　　2.注意出血的危险：

　　由于索拉非尼可增加患者出血的风险，因此，同时合用华法林治疗的患者应定期进行相关检查;有活动性出血(如胃肠道出血)倾向的患者应慎用索拉非尼。

　　3.曾经有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制

　　(如中性粒细胞减少和血小板减少)，所以，即往进行过骨髓抑制治疗(包括放疗和化疗)的患者在应用索拉非尼时应谨慎。

　　4.活动性感染(包括真菌感染或病毒感染)患者在应用索拉非尼前宜先进行相关治疗。

　　曾经感染过带状疱疹、单纯疱疹等疱疹病毒或者有其他病毒感染即往史的患者，在进行化疗后，其感染有可能复发。

　　5.索拉非尼可能诱发血小板减少

　　在服用索拉非尼期间，患者不宜进行肌肉注射，也可患者容易出现出血、碰伤或血肿等情况。

　　四、多吉美与其它药物的相互作用

　　1.索拉非尼与阿霉素或依立替康合用时，应注意观察

　　后两者的药时曲线下面积(AUC)将分别增加21%和26%～42%，目前尚不清楚上述现象是否具有临床意义，但一般建议索拉非尼与上述两种药物合用时应注意密切观察。

　　2.任何能够诱导CYP3A4的药物均能加快索拉非尼的代谢，降低其血药浓度和临床疗效。

　　3.索拉非尼是CYP2C9的竞争性抑制剂，因此，它有可能会升高其他经CYP2C9代谢的药物的血药浓度。

　　当索拉非尼与其他治疗范围较窄的CYP2C9底物(如塞来昔布、双氯芬酸、屈大麻酚、THC、苯妥英或磷苯妥英、吡罗昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和华法林等)合用时应注意观察，以防出现严重不良反应。

　　五、多吉美的作用靶点是什么

　　由拜耳医疗保健事业群与Onyx制药公司共同研发的Sorafenib，为第一个口服的多激脢抑制剂(multi-kinase inhibitor)，作用目标为癌细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/酥胺酸(serine/threonine)以及结合器酪氨酸(receptor tyrosine)激脢。临床前模式显示，sorafenib作用的两种激脢会影响肿瘤细胞增生及血管生成，而此两种行为为肿瘤生长时所不可或缺。这些激脢包括 RAF激脢、血管内皮生长因子结合器2和3( VEGFR-2、VEGFR-3)、血小板衍生生长因子结合器贝它(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET。

　　六、多吉美的实验进展

　　除了第三期试验的数据，还有另外两个关于病人合并使用sorafenib和干扰素 (IFN, 常见的RCC治疗药物)的效果评估的研究正在进行。其中一项研究也评估此结合在转移性黑色素瘤上的治疗效果。另外关于乳房、前列腺、卵巢与头颈部的报告也将在会议中呈现。

　　Sorafenib的研究至今已于超过20种肿瘤及3,000病人进行，此药目前正进行肝细胞癌(HCC, 或称肝癌)以及转移性黑色素瘤的第三期临床试验, 而非小细胞肺癌的第二期临床试验数据将在今年底发表。

　　七、索拉非尼药理作用

　　索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素,化学名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)--酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐。索拉非尼是由拜耳公司和ONYX公司共同研制的口服多激酶抑制剂,具有靶向抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成的作用。索拉非尼采取“多靶点”方式攻击肿瘤细胞,对Raf-1激酶、B-Raf、血管内皮生长因子受体-2、血小板源生长因子受体、Fms样酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干细胞生长因子(c-KIT)均具有抑制作用。它一方面可以通过上游抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT-3,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途径中丝氨酸-苏氨酸激酶,减少肿瘤细胞增生;另一方面,通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途径中丝氨酸-苏氨酸激酶,减少肿瘤血管生成。

　　八、既往的晚期肾癌免疫治疗疗效

　　肾细胞癌对化放疗高度抗拒。在2005年以前,RCC的治疗选择是有限的,主要有肾切除术、转移灶切除、白介素2或干扰素α的全身性治疗,以及一些研究性药物治疗。2005年前高剂量白介素2(60~72万IU/kg, iv, bolus, q8h)一线治疗转移性肾细胞癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法,但其有效率仅为15%左右,中位生存期是16.3个月,虽然有2%~3%的患者可以获得长期缓解,但毒性严重,治疗相关的死亡率高达4%。干扰素治疗转移性肾细胞癌的有效率约10%左右,中位生存时间8.5~13个月。而转移性肾细胞癌一线免疫治疗失败后在传统上更无标准和有效的二线治疗,此时肿瘤中位进展时间只有2.5个月,中位生存时间小于12个月。

　　九、索拉非尼对于肾功能有损害的病人能用吗

　　肾功能损害：对于轻到中度肾功能损害(总肌酐清除率>30mL/分钟)的患者不需进行剂量调整。

　　尚无严重肾功能损害(总肌酐清除率<30mL/分钟)或需要进行透析的患者应用Sorafenib的资料。

　　一项对单次口服放射性元素标记的Sorafenib后药物排泄的研究结果显示所用药物的19%经尿液分泌。

　　4项I期临床研究中肾功能轻度损害(肌酐清除率50-80mL/分钟，24例)或中度损害(肌酐清除率30-50mL/分钟，4例)的患者和肾功能正常的患者(71例)体内Sorafenib的稳态浓度相似。尚无严重肾功能损害(肌酐清除率<30mL/分钟=)或正在进行透析的患者应用Sorafenib的相关资料。

　　十、应用索拉非尼出现高血压怎么办

　　药物相关的高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。在开始Sorafenib治疗的2-3周内应测量血压，并进行监控，如有需要则按照医疗规范进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压患者需要考虑彻底停用Sorafenib。研究11213中服用Sorafenib的患者高血压发生率为7.8%，服用安慰剂的患者高血压发生率为0.3%。 

转载请注明出处。